Los fantasmas existen. Muchas veces los espíritus quedan atrapados en este mundo, convirtiéndose en seres oscuros cuya única meta es hacer la vida imposible a los vivos. Es por eso por lo que Peter Venkman (Bill Murray), Raymond Stantz (Dan Aykroyd) y Ergon Epengler (Harold Ramis), tres doctores expertos en parapsicología, deciden crear una empresa llamada "Los cazafantasmas" para deshacerse de esos molestos seres. Cuando dejan de recibir ayudas económicos del centro universitario donde estaban trabajando, esa empresa se convertirá en su único oficio.

Poco a poco, los Cazafantasmas se harán un hueco en Nueva York, deshaciéndose de los incordiantes ectoplasmas y ganando cada vez más y más fama, sin saber que poco a poco se acercan al caso más peligroso que han visto en sus vidas, cuando un demonio tremendamente poderoso se propone arrasar la ciudad. La situación empeorará cuando tanto Dana Barrett (Sigourney Weaver) como su vecino Louis Telly (Rick Moranis) son poseídos y convertidos en los avatares que llevarán al demonio, Gozer, a nuestra realidad.