Floriano, un joven noble, huye del castigo por un crimen que cree haber cometido. Su fiel amigo Valerio le recomienda simular locura y esconderse en el Hospital de Valencia, famoso por sus cuidados a los idos. Erífila, bella dama que escapa de casa de su padre con su deshonesto criado, ve como éste desdeña su amor y la despoja de todas sus pertenencias, abandonándola medio desnuda delante de la puerta del mismo hospital, donde los administradores la creen enajenada y la ingresan a la fuerza.

Los locos de Valencia es una comedia urbana impregnada de atmósfera carnavalesca, muy del gusto de la época en que fue escrita y que ha pasado a nuestros días como muestra de la genialidad de su autor y su perfecta descripción de los personajes y los momentos, no dejando al espectador ni un momento de pausa. Es destacable la comicidad de los personajes que custodian el hospital, descritos por Lope de Vega de una manera que nos hacen dudar si están locos también o son los más cuerdos de toda la obra.